Was löst eine schwere COVID aus? Infizierte Immunzellen enthalten Hinweise


SARS-CoV-2 kann in Immunzellen, Makrophagen (Bild), in der Lunge eindringen und eine massive Entzündungsreaktion auslösen.Bildnachweis: Steve Gschmeissner/Science Photo Library

Mit SARS-CoV-2 infizierte Immunzellen können eine massive Entzündungsreaktion auslösen, die zu schwerem COVID-19 beiträgt, schlagen zwei Arbeiten vor – eine davon wurde heute in veröffentlicht Naturund ein Preprint, der am 1. April online gestellt wurde.

Seit den Anfängen der Pandemie hat die Forschung gezeigt, dass Entzündungen zu erheblicher Atemnot und anderen Organschäden führen, Kennzeichen von schwerem COVID-19. Aber Wissenschaftler haben sich bemüht, genau zu bestimmen, was die Entzündung auslöst.

Die neuesten Studien implizieren zwei Arten von weißen Blutkörperchen – Makrophagen in der Lunge und Monozyten im Blut – die, sobald sie mit dem Virus infiziert sind, die Entzündung auslösen. Die Studien liefern auch schlüssige Beweise dafür, dass das Virus Immunzellen infizieren und replizieren kann – und zeigen, wie es in diese Zellen eindringt. Die Beweise für solche Infektionen waren bisher gemischt.

Die Studien bieten eine plausible Erklärung für den schweren Verlauf von COVID-19, sagt Malik Peiris, Virologe an der Universität Hongkong. „Ich denke nicht, dass es der einzige oder wichtigste Weg ist, aber es ist sicherlich interessant.“

Dennoch könnten infizierte Immunzellen ein potenzielles Ziel für die Arzneimittelentwicklung darstellen, sagt Jian Zheng, Immunologe an der University of Iowa in Iowa City.

Überaktive Reaktion

In dem Natur Papier1, Judy Lieberman, eine Immunologin am Boston Children’s Hospital in Massachusetts, und ihre Kollegen untersuchten Blutproben von Menschen mit COVID-19. Sie fanden heraus, dass etwa 6 % der Monozyten – „Early Responder“-Immunzellen, die den Körper nach fremden Eindringlingen patrouillieren – eine Art von Zelltod durchmachten, der mit einer Entzündung verbunden ist, die als Pyroptose bekannt ist. Zu sehen, dass viele Zellen sterben, ist ungewöhnlich, sagt sie, weil der Körper normalerweise tote Zellen schnell loswird.

Als die Forscher sich die sterbenden Zellen ansahen, stellten sie fest, dass sie mit SARS-CoV-2 infiziert waren. Sie vermuten, dass das Virus wahrscheinlich Inflammasome aktiviert hat, große Moleküle, die eine Kaskade von Entzündungsreaktionen auslösen, die im Zelltod enden.

Die Forscher untersuchten auch eine andere Art von Immunzellen, Makrophagen, in der Lunge von Menschen, die an COVID-19 gestorben waren. Da Makrophagen Zellmüll, einschließlich Virustrümmer, sammeln, war es schwierig zu zeigen, ob Makrophagen mit SARS-CoV-2 infiziert waren oder diese Trümmer nur aufsaugten. Das Team fand heraus, dass etwa ein Viertel der Makrophagen Inflammasome aktiviert hatte und ein Bruchteil davon tatsächlich mit dem Virus infiziert war. Andere infizierte Lungenzellen, Epithelzellen, zeigten nicht die gleiche Reaktion.

Die Ergebnisse stimmen mit denen der zweiten Studie überein, die auf bioRxiv veröffentlicht wurde2 und muss noch von Esen Sefik, einer Immunologin an der Yale University School of Medicine, New Haven, und ihren Kollegen begutachtet werden. Sie fanden auch heraus, dass das Virus Makrophagen in menschlichen Lungenzellen und in einem Mausmodell des menschlichen Immunsystems infizieren und replizieren konnte. Die Makrophagen zeigten die gleiche Entzündungsreaktion, die von Lieberman beschrieben wurde, und starben schließlich.

Das Team fand auch heraus, dass die Gabe von Medikamenten, die Inflammasomen blockierten, schwere Atemnot verhinderte. Die Medikamente „retteten die Mäuse, sodass sie nicht mehr so ​​krank waren“, sagt Sefik. Dies deutet darauf hin, dass infizierte Makrophagen eine Rolle bei der bei Menschen mit schwerem COVID-19 beobachteten Lungenentzündung spielen.

Die Entzündungsreaktion der Makrophagen könnte ihr Weg sein, die Replikation von SARS-CoV-2 zu stoppen, sagt Richard Flavell, Mitautor der Studie, ein Immunologe, ebenfalls in Yale und am Howard Hughes Medical Institute. Als Inflammasome aktiviert wurden, hörte das Virus auf, sich in den Zellen zu replizieren. Aber als die Forscher Inflammasomen blockierten, begannen die Makrophagen, infektiöse Viruspartikel zu produzieren.

Das sei ein „verblüffender“ Befund, sagt Peiris, denn er zeige, dass Makrophagen Infektionen unterstützen können.

Stanley Perlman, Virologe ebenfalls an der University of Iowa, sagt jedoch, dass Folgestudien erforderlich sein werden, um herauszufinden, wie wichtig infizierte Immunzellen im Vergleich zu anderen möglichen Mechanismen für die Induktion von schwerem COVID-19 sind.

Viraler Eintrag

Beide Teams konnten auch zeigen, wie SARS-CoV-2 in Immunzellen eindringen kann. Die Forscher waren darüber verwirrt, weil die Zellen nicht viele ACE2-Rezeptoren tragen, den Haupteintrittspunkt des Virus.

In Experimenten mit menschlichen und Mauszellen fanden Sefik und Flavell heraus, dass SARS-CoV-2 durch die begrenzte Anzahl vorhandener ACE2-Rezeptoren in Lungenmakrophagen gelangen könnte. Aber das Virus schlich sich auch mit Hilfe von Antikörpern durch ein anderes Oberflächenprotein ein, das als Fcγ-Rezeptor bekannt ist. Als das Virus auf Antikörper stieß, die an den Fcy-Rezeptor gebunden waren, wurde das Virus nicht deaktiviert, sondern in die Zelle aufgenommen.

Lieberman sagt, dass das Virus auf diese Weise auch in Monozyten eindringt, die keine ACE2-Rezeptoren haben. Nur Monozyten mit dem Fcγ-Rezeptor konnten infiziert werden.

Aber Lieberman sagt, dass nicht alle Antikörper den Viruseintritt erleichtern. Das Team fand heraus, dass Antikörper, die von Personen produziert wurden, die den von Pfizer und BioNTech entwickelten mRNA-Impfstoff erhielten, es Monozyten nicht ermöglichten, das Virus aufzunehmen.

Dieser Befund ist beruhigend, da viele Menschen mit mRNA-Impfstoffen geimpft wurden, sagt Peiris. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu verstehen, welche Arten von Antikörpern die virale Aufnahme durch Monozyten erleichtern und ob Impfstoffe, die andere Technologien verwenden, möglicherweise eine andere Reaktion hervorrufen.

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